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抽象

葡萄糖调节蛋白78(Grp78)在酸性应激下赋予肿瘤内皮细胞化学抗性。

这项研究旨在调查在酸性pH应力下肿瘤相关内皮细胞(TECs)中未折叠蛋白应答(UPR)的活化及其与化学抗性的关系。
材料和方法:
通过激光捕获显微切割术(LCM)切除人口腔鳞状细胞癌(OSCC)的内皮细胞,然后使用定量PCR分析UPR标记(Grp78,ATF4和CHOP)。还通过免疫染色确定了Grp78表达。通过用来自在低氧条件下生长的肿瘤细胞的条件培养基(CM)进行处理或通过使用乳酸或盐酸(HCl)将培养基的pH值调节至6.4或7.0,在原代人真皮微血管内皮细胞(HDMEC)中诱导酸性胁迫。通过SRB分析评估了HDMEC对抗血管生成药物舒尼替尼的耐药性。
结果:
与HDMEC相比,OSCC TEC中的UPR标记,Grp78,ATF4和CHOP显着上调。在酸性CM(pH 6.0–6.4)中培养的HDMEC显示出UPR标记的表达增加。但是,严重的酸中毒导致HDMEC中明显的细胞死亡。另外,HDMECs在pH 7.0下暴露于慢性酸中毒7天后也能够适应,同时Grp78表达也随之增加。慢性酸中毒还赋予HDMEC抵抗舒尼替尼的耐药性。使用shRNA敲低Grp78使HDMEC对药物治疗敏感。
结论:
ECs在酸性pH条件下的UPR诱导与化学抗性有关,并且可能导致对化学疗法的治疗失败。靶向Grp78是UPR途径的关键组成部分,可能为克服癌症治疗中EC的耐药性提供有希望的方法。

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阅读全文:

Visioli F,Wang Y,Alam GN,Ning Y,Rados PV等 al.:
葡萄糖调节蛋白78(Grp78)在酸性应激下赋予肿瘤内皮细胞化学抗性。

公共科学杂志9(6):e101053(2014); doi:10.1371 / journal.pone.0101053