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渡边茂树博士对突触膜动力学研究的访谈

巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学系首席研究员渡边重树博士在瑞士苏黎世举行了研讨会,探讨了以毫秒为单位精确研究突触动力学的方法。与苏黎世大学的AndresKäch博士合作,所有参加研讨会的人都享受了关于 电磁冰 通过Leica Microsystems 通过光和电刺激,揭示了大脑研究的最新进展。在这次研讨会上,徕卡显微系统公司的BerndSägmüller博士有机会对Watanabe博士进行了采访。

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在苏黎世徕卡研讨会上采访渡边重树(Shigeki Watanabe)博士

渡边博士,非常感谢您抽出宝贵的时间来谈论您的研究。 您正在从最基本的功能开始研究大脑功能。在这里,了解膜动力学至关重要。您能解释为什么吗?

大脑的基本单位是神经元。神经元在我们的大脑中形成网络。神经元之间的接触部位称为突触。为了进行交流,神经元在该接触部位发出信号。包含化学信号或神经递质的突触小泡与膜融合以释放神经递质。没有这个过程,您将无法在神经元之间进行任何交流,因此您将无法思考或无法移动。因此,突触的膜动力学对我们的生活至关重要。

事实证明,在突触末端只有大约300个囊泡,但您每秒可能使用100个以上的囊泡。因此,在几秒钟内,您将耗尽终端中的所有囊泡。在正常情况下,您将无法在几秒钟内思考或移动。但这显然不会发生。神经元能够在突触末端回收囊泡。

有许多蛋白质在突触末端起作用,以调节这些过程,突触小泡的融合或再生。这些蛋白质的缺陷与许多神经系统疾病有关。知道这类蛋白质通常会做什么,并找出有问题的地方 这些蛋白质的缺陷,使我们能够了解这些神经系统疾病的发病机理。

由于您已经完成工作并取得了成果,您是否已经对神经系统疾病有了更深入的了解?

是的,在某些级别上。我们确实了解一些蛋白质的功能,例如与帕金森氏病有关的突触核蛋白。直到最近,还不知道它们能调节囊泡的融合过程。

我们现在有数据表明,突触素涉及唐氏综合症在突触末端的功能,以再生突触小泡。我们开始了解蛋白质在细胞中的作用,并且了解突变或基因重复对突触功能的作用。但是,我们距离整个神经系统疾病尚远。

您如何根据当前发现将神经系统疾病分组?

实际上,我们更多地扮演着基础科学家的角色。我们想了解突触通常会做什么。因为如果我们了解突触通常会执行的操作,那么如果您在过程中存在缺陷,我们将能够重建发生的情况。我们从基本的了解到发病机理的合适部分。总之,这是一个巨大的飞跃。这些疾病将不是一件简单的事情。

目前,一些科学家认为,金属的团聚例如细胞中的铁导致神经变性。您如何看待这些效果?

一个受欢迎的假设是,蛋白质的可溶性和聚合形式之间存在相变。 

如果您看病人,例如在阿尔茨海默氏病中,到处都可以找到很多聚集体,但是即使在发病机理中,发生的第一件事就是突触功能障碍-突触末端发生某些事情,改变了突触传递的特性。

...这正是您研究的基础。有多种方法可用于研究细胞,您使用什么技术?

我们采用许多细胞生物学方法来研究蛋白质,但是我们进行的基本测定是通过电子显微镜。这就是我们与该领域其他人的区别。在使用电子显微镜作为研究突触功能的主要工具方面,我们非常独特。
这样做的原因是,突触非常小,突触末端内的所有细胞器都聚集在一起,电子显微镜是唯一可以可视化单个囊泡的方法。即使超分辨率显微镜的出现,您实际上也无法描绘出末端中的每个囊泡。传统的电子显微镜有一个大问题:您只能处理固定的样品。但是现在有了光刺激,我们就可以同步神经元的活动并跟踪膜动力学。
因此,我们要做的是在细胞中表达通道视紫红质,然后用​​光刺激神经元。然后我们在刺激后的指定时间点冻结​​细胞。实际上,这会生成膜动力学的翻书,该技术称为“闪蒸和冻结”。我们可以使用这种技术来可视化突触的实际作用。

说合适吗"当想法发生时,您将其冻结"?

是。因此,我们在发送信号时会冻结神经元。但是[笑]我不知道文化中的神经元是否有任何想法。

您是否可以将用于定格活细胞成像的方法进行比较,从而省去正常分辨率的缺点(与电子显微镜相比),并通过快速冷冻方法对“生命”进行采样?

从技术上讲,我们不是在看实时样本。他们被冻结了。但是由于所有时间点的确切知识,我们仍然可以看到动态。

您认为您的研究将来会如何发展?

我们的实验室中正在进行几项研究,但是大多数情况下,我们对了解突触的细胞生物学非常感兴趣。显然,一个有趣的方面是研究超快内吞作用的分子机制。这是我们发现的。我前面提到的那些蛋白质似乎非常严格地调节了这一过程。
我们要探讨的另一个方面是受体贩运。释放神经递质后,它们被突触后表面上的受体所接受-信号得以传递。突触后细胞表面上这种受体的数量被认为是学习的机制。该数目实际上取决于经验。因此,我们有兴趣研究突触传递过程中这种变化的发生方式。

这在某种程度上与人类如何实现学习有关吗?

这就是人们的想法。突触连接的强度是可以根据经验进行调节的。一些突触将具有更多的受体,一些突触将失去受体。可能还会有新的突触连接。因此,周围环境中的神经元永远不会睡觉。我们想了解这些调节的分子机制。

最后一件事实际上很有趣。人们将突触前末端视为一个领域,而突触后受体的转运则是另一个领域,尽管他们处于紧密的位置 在太空。我希望从整体上研究突触,并希望了解反式突触的机制-这些突触实际上是如何连接的,然后这些突触囊泡融合如何起作用。我们真的很想了解这在空间和时间上是如何协调的。

渡边博士,非常感谢您的采访。